BioShock Infinite ti trasporta in un passato alternativo emozionante, reinventando gli Stati Uniti del 1912 come un universo fantastico di città volanti, mostri meccanici e pericolosi misteri.

L'azione si svolge nella città volante di Columbia, una spettacolare metropoli dei cieli fondata da Father Comstock, leader politico, fanatico religioso e convinto nazionalista. Quando Booker DeWitt, ex investigatore della Pinkerton, mette piede a Columbia, la città, un insieme di isole fluttuanti in movimento collegate da dirigibili e teleferiche, sembra quasi un paradiso. Baciata dal sole e animata dalle vivaci chiacchiere degli abitanti, la città potrebbe quasi far dimenticare a DeWitt il motivo che lo ha spinto a salire nei cieli: portare in salvo Elizabeth, una ragazza tenuta prigioniera sin da quando era una bambina.

Tuttavia, ancora prima di raggiungere la ragazza, la città rivela il suo vero volto e DeWitt diventa presto ricercato. A causa di uno strano marchio che ha sulla mano, l'eroe è inseguito dagli agenti di Comstock, fra cui poliziotti, uomini della milizia meccanica e il tanto sinistro quanto spietato Songbird, un robot volante che ha il compito di impedire a Elizabeth di fuggire. Nel corso della fuga con Elizabeth, la maschera di Columbia cade poco a poco e DeWitt scopre i terribili segreti che si celano dietro la città surreale di Comstock. Riuscirà a salvarsi da tutte le minacce che lo circondano?