L'inizio del gioco ci apre la visuale sulla vita di quello che è uno dei protagonisti del gioco: Ethan Mars. La vita di Ethan è molto felice e solare assieme a sua moglie Grace e i suoi due figli Jason e Shaun. Un giorno, mentre sono al centro commerciale, Grace decide di comprare un paio di scarpe a Shaun e quindi lascia Jason e Ethan da soli. Il figlio si allontana recandosi verso un venditore di palloncini e il padre, raggiungendolo, gliene compra uno rosso. Subito dopo Jason sparisce di nuovo fra la folla del centro commerciale. Ethan lo ritrova fuori dal centro commerciale, dall'altra parte della strada. Mentre Jason sta attraversando, il padre si accorge che sta per essere investito da un'auto e si butta per salvarlo. Purtroppo il tentativo è inutile, il figlio muore sul colpo e Ethan rimane in coma.

Il gioco riprende due anni dopo l'incidente, nell'ottobre del 2011; le cose per Ethan, che è rimasto in coma per sei mesi e contro ogni previsione si è risvegliato, sono cambiate. Lui e Grace ora sono separati, Ethan vive in una piccola casa in una zona residenziale, niente a che vedere con la lussuosa villa di prima, e cerca di reinstaurare un rapporto col piccolo Shaun. Da quando si è risvegliato Ethan soffre di attacchi d'ansia quando si trova in mezzo a troppe persone e ha dei momenti in cui sviene anche per ore. Lui li chiama "Black Out", periodi in cui agisce non essendo in sé e di cui non ricorda mai niente, escluse immagini di corpi nell'acqua. Un giorno decide di portare il piccolo Shaun al parco, ma improvvisamente viene colto da un "Black Out". Al suo risveglio Ethan scopre che Shaun è sparito. I sospetti vanno a parare sul Killer degli Origami, un assassino che da anni periodicamente terrorizza la città rapendo bambini dai 9 ai 13 anni, che vengono ritrovati morti dopo quattro o cinque giorni.

Ethan si ritira in un motel per evitare i paparazzi. Riceve una lettera che lo porta ad un armadietto di una stazione, la Lexington Station, dove trova una scatola da scarpe contenente un cellulare, una pistola, e cinque origami rappresentanti degli animali. Nel telefono cellulare ci sono le istruzioni per completare una serie di prove, scritte negli origami. Una volta completate queste ultime verrà reso noto il luogo dove il Killer degli Origami tiene prigioniero Shaun. Le prove diventano via via più difficili e dolorose: il killer chiederà a Ethan di rischiare la vita percorrendo contromano 5 miglia di autostrada, superare un tunnel pieno di vetri taglienti e un reticolato di fili elettrici, tagliarsi la falange di un dito, uccidere un uomo e infine suicidarsi bevendo un veleno che agisce dopo sessanta minuti. Mentre compie queste sfide Ethan incontra un'altra protagonista, Madison Paige, una giornalista sofferente di insonnia cronica che lo aiuta a recuperare le forze e lo sostiene psicologicamente. Madison inizia così la propria indagine alla ricerca dell'assassino dell'origami.

Norman Jayden, un altro protagonista, è un criminologo dell'FBI inviato da Washington in aiuto alla polizia locale. Una volta lì inizia a lavorare con il tenente Carter Blake, un detective violento che arriva anche a picchiare i suoi sospetti pur di ottenere una confessione. I due indagano su dei sospetti, ma infruttuosamente; il caso sembra irrisolvibile finché l'ex-moglie di Ethan visita la polizia e li informa dei blackout del marito, il che porta Jayden e Blake dallo psicologo di quest'ultimo. Blake è convinto che Ethan sia l'Assassino dell'Origami, mentre Jayden è scettico e continua a seguire una scia di tracce per confermare questa ipotesi.

Durante questi eventi, l'investigatore privato Scott Shelby, un altro dei personaggi utilizzabili, inizia ad indagare sul Killer degli Origami per conto di diversi genitori delle vittime, e colleziona diversi oggetti legati all'assassino. La madre di una vittima, Lauren Winter, insiste ad aiutarlo e cerca di risolvere il caso insieme a lui.

A questo punto, lo sviluppo della trama e le fasi di essa varieranno a seconda delle scelte del giocatore, portando comunque alla scoperta univoca del vero Killer degli Origami, ma con diversi finali a seconda delle decisioni prese.