Il gioco riparte da dove era terminato God of War II: Kratos, sul dorso di Gaia, assieme agli altri Titani inizia la scalata al Monte Olimpo per attaccare gli dei mentre in cima alla montagna Ermes, Poseidone, Ade ed Elio predispongono le loro difese. Dopo aver affrontato e ucciso il dio del mare e i suoi destrieri causando una potente inondazione, Kratos e Gaia raggiungono Zeus, che li affronta scaraventandoli giù dall'Olimpo; non appena Gaia cerca di risalire, Kratos, non trovando un appiglio, comincia a scivolarle sulla schiena chiedendole aiuto, ma questa afferma di non poterlo aiutare e gli rivela che egli è solo una pedina per i piani dei Titani. Kratos perde quindi la presa e cade verso l'Ade dopo essere stato separato dalla Spada dell'Olimpo.

Il dio della guerra atterra nel fiume Stige e, mentre nuota verso la riva, le anime degli Inferi gli tolgono tutti i poteri e la salute, tranne il Vello d'oro, le ali di Icaro e il tridente di Poseidone. Kratos incontra quindi il fantasma di Atena che, intenzionata ad aiutarlo, gli parla della Fiamma dell'Olimpo, una potente arma in grado di regalargli la tanto agognata vendetta, e gli dona le Lame dell'Esilio; più tardi, recuperata la Spada dell'Olimpo, con Atena ancora una volta alla sua guida, Kratos decide di trovare Zeus. Risalendo dagli Inferi dopo aver ucciso e rubato l'anima ad Ade e giunto nella città di Olimpia tramite il portale di Iperione, Kratos incontra Gaia, sofferente e in cerca di aiuto, ma decide di farla precipitare dall'Olimpo come lei prima aveva fatto con lui.

Durante il cammino, Kratos elimina Elio ed Ermes, le cui morti scateneranno calamità in tutto il mondo, e successivamente incontra Era, moglie di Zeus avvilita dai continui tradimenti del marito: la regina dell'Olimpo lo minaccia e si scopre alleata con Ercole, fratellastro di Kratos, che di lì a poco fa il suo ingresso. Dopo aver ucciso il fratellastro, che era geloso per il fatto che Zeus gli preferì lo spartano come nuovo dio della guerra, Kratos scopre che, dopo il suo incontro con Ares, il Vaso di Pandora esiste ancora, è protetto dalla Fiamma dell'Olimpo, e il suo contenuto è in grado di uccidere un dio; Kratos viaggia quindi in vari luoghi per trovare la chiave per aprirlo, scoprendo infine che è Pandora stessa la chiave e che solo lei può placare la Fiamma dell'Olimpo. Durante questi viaggi incontra anche Afrodite, lussuriosa dea dell'amore e moglie di Efesto: dopo aver giaciuto con lei, essa apre un portale che aiuta Kratos a raggiungere il dio del fuoco, che aiuta il protagonista fabbricandogli delle armi e chiedendogli di recuperare una pietra speciale che possiede Crono. Kratos uccide il titano, ma al suo ritorno dal fabbro degli dei questi tenta di ucciderlo a tradimento, avendo paura che intenda sacrificare la figlia Pandora per aprire il vaso; Kratos però lo uccide e si dirige nel luogo dove è tenuta prigioniera Pandora, il Labirinto.

Kratos e Pandora emergono dal Labirinto e si dirigono nella Sala della Fiamma dove incontrano Zeus, il quale cerca di fermare Pandora e viene attaccato da Kratos; Zeus rimane stremato dallo scontro, ma Pandora decide di sacrificarsi in modo da temprare la Fiamma. Kratos apre così il Vaso di Pandora solo per scoprire che esso è vuoto; adirato, raggiunge Zeus al suo osservatorio, dove ancora una volta ingaggiano battaglia, ma improvvisamente ricompare Gaia, che li attacca. Per evitare l'assalto padre e figlio saltano al suo interno attraverso un foro creatosi nello scontro con Poseidone e qui si affrontano di nuovo, con Kratos che trapassa sia il cuore di Zeus che quello di Gaia con la Spada dell'Olimpo, distruggendo il Titano e lasciando il padre degli dei apparentemente morto. Dopo essere atterrato nei pressi di una scogliera, un fumo nero esce però dal corpo di Zeus, il cui spirito attacca Kratos, disarmandolo. A un passo dalla morte, però, lo spartano si ritira all'interno della sua stessa psiche e perdona finalmente se stesso; tornato in sé si libera dalla morsa di Zeus e lo elimina una volta per tutte pestandolo brutalmente a mani nude.

Appare in seguito lo spirito di Atena, che chiede a Kratos di restituirle ciò che ha preso dal Vaso; lui risponde che il Vaso era vuoto, cosa che Atena non riesce a credere in quanto, quando Zeus sigillò i mali del mondo al suo interno, temendo ciò che sarebbe potuto accadere qualora questo fosse stato aperto, mise il suo stesso potere, la Speranza, dentro il Vaso. A questo punto Atena capisce che quando Kratos aprì il Vaso per la prima volta per sconfiggere Ares, i mali fuggirono da esso e infettarono gli altri dei, corrompendoli, mentre lui fu dotato della Speranza, persa col passare del tempo a causa dei suoi incubi: gli dei sono dunque caduti in rovina per loro stessa mano. Atena chiede infine a Kratos di restituirle il suo potere, convinta di sapere come usarlo al meglio per ricostruire il mondo, ma Kratos rifiuta e si trafigge con la Spada dell'Olimpo, sacrificandosi per donare la Speranza all'umanità. Sconvolta, Atena si allontana, dicendo a Kratos di averla delusa.

Al termine dei titoli di coda viene mostrata una scia di sangue accanto alla Spada dell'Olimpo abbandonata, dove prima Kratos giaceva morente, che prosegue fino al limitare del precipizio, da dove si vede la Grecia ormai precipitata nel caos.