Alla Federazione Galattica giunge un messaggio "telepatico" da una civiltà antica ormai estinta. Il punto d'origine del messaggio viene localizzato: il Sistema Alimbico, abitato dalla razza estinta degli Alimbi, civiltà molto evoluta per i suoi tempi. Lo stesso messaggio, però, è giunto anche ad altri sei cacciatori di altri pianeti, i quali si vogliono impadronire del potere supremo citato nel messaggio. Per impedire ciò, la Federazione manda Samus Aran al Sistema Alimbico per indagare.

Durante il viaggio sui selvaggi pianeti e satelliti della galassia (Archivi Stellari, Alinos, Vesper e Arcoterra) Samus incontrerà i sei cacciatori di taglie con cui si dovrà scontrare al fine di raggiungere per prima gli otto Ottoliti, oggetti fondamentali per attivare un cannone accennato nei messaggi telepatici rimasti dagli Alimbi. Il cannone sparerà nello spazio un raggio che aprirà uno squarcio dimensionale per l'Oblitus, dove è sigillato il mostruoso Gorea, una micidiale e terribile creatura capace di assumere varie forme, rendendosi così invulnerabile ad ogni tipo di attacco. Samus, recandosi qui, capirà che fu Gorea la causa della scomparsa degli Alimbi e che l'unica soluzione fosse imprigionarlo: il messaggio giunto alla Federazione Galattica, dunque, era solo un tranello di Gorea affinché qualcuno avido di potere lo liberasse, come i sei cacciatori che verranno gravemente feriti dal mostro, ma che alla fine riusciranno a fuggire a bordo delle loro navette. Samus, però, alla fine avrà la meglio sul mostro, grazie all'ultimo artefatto lasciato dagli Alimbi, il Cannone Omega.