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I parassiti Las Plagas, ritenuti scomparsi dopo i fatti di Resident Evil 4, sono stati recuperati e modificati in gran segreto da parte della Tricell, una potente e famosa compagnia farmaceutica multinazionale. Nel 2009, Chris Redfield si è unito alla compagnia anti-bioterrorismo B.S.A.A. e viene mandato a Kijuju nell'Africa subsahariana ad indagare su una presunta minaccia biologica collegata a Ricardo Irving, trafficante d'armi. Lì fa la conoscenza con Sheva Alomar, membro del ramo africano della B.S.A.A e sua partner durante la missione. I due scoprono presto gli orrori del luogo: i nativi di Kijuju sono stati infettati da un misterioso parassita, che li ha mantenuti coscienti ma condannandoli a rimanere in uno stato permanente di furia omicida.

Irving stava lavorando su commissione per Excella Gionne, scienziata proprietaria della Tricell a sua volta legata ad Albert Wesker, ex capitano della S.T.A.R.S. ritenuto morto. Inoltre i tre terroristi vengono aiutati da una misteriosa donna incappucciata, che in seguito si scoprirà essere la stessa Jill Valentine, assoggettata a Wesker tramite un congegno meccanico applicato sul petto. Jill viene ritrovata e liberata dal condizionamento e rivela importanti informazioni sulla vitalità di Wesker. Excella, infine, viene tradita dallo stesso Wesker dopo essersi finto un suo agente.

Una volta raggiunto, Wesker rivela a Chris e Sheva il suo piano: rilasciare nell'atmosfera terrestre il virus Uroboros (dal termine Uroboro) contagiando e al contempo causando la morte di miliardi di innocenti. Chris e Sheva affrontano Wesker, riuscendo a fare schiantare l'aereo che avrebbe lanciato il virus Uroboros. In un ultimo atto di follia, Wesker decide di assimilare il virus Uroboros, diventando più potente e mostruoso, ma Chris e Sheva riescono ugualmente a sconfiggerlo, anche grazie al tempestivo intervento di Jill e del membro della B.S.A.A., Josh.

Sconfitta la terribile minaccia, Chris e i suoi partner si portano in salvo.

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