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Tre anni dopo aver annientato tutti i loro rivali a Stilwater, i Third Street Saints hanno trasformato la loro gang di strada in un vero e proprio impero mediatico dopo la fusione con la Ultor Corporation. Da allora sono diventati delle icone in tutto il mondo e nonostante tutto portano avanti la loro attività criminale e decidono di rapinare una banca cittadina con l'aiuto di Josh Birk. Purtroppo la situazione precipita, Pierce si schianta con il gigantesco velivolo dell'operazione scontrandosi con un altro elicottero corazzato e Shaundi, Johnny Gat e il Protagonista vengono incastrati (per errore) da Birk, arrestati dalle forze armate della SWAT intervenute sul posto e incarcerati.

La loro cauzione viene però pagata un istante dopo da un gruppo di persone facenti parte di un'organizzazione criminale vastissima nota come The Syndicate, che porta i Saints sul loro jet privato che sta sorvolando i cieli della città di Steelport. Qui il boss belga Philippe Loren propone ai Santi di cedergli tre quarti del dominio economico e criminale su Stilwater altrimenti li ucciderà. Per tutta risposta Johnny reagisce ed inizia una rocambolesca fuga coi compagni. Mentre lui pilota l'aereo, Shaundi e il Protagonista si stanno per buttare coi paracadute dal portellone posteriore, ma si sente uno sparo da dentro la cabina e Gat (apparentemente) muore prima di salvarsi. Il Protagonista poi si lancia dentro la cabina sparando al parabrezza e attraversa il jet in caduta libera eliminando i rimanenti all'interno, poi afferra Shaundi al volo e la salva. Una volta a terra, i Saints ritrovano Pierce che era sfuggito alla cattura e scoprono che Philippe ha contattato le altre gang del Syndicate per azzerare i loro conti correnti e lasciarli a secco.

I Saints si impadroniscono di un attico dei Morning Star, che da lì in avanti useranno come quartier generale a Steelport. Successivamente scoprono dove si nasconde Philippe Loren e assaltano con un camion pieno di esplosivo, la Syndicate Tower. Raggiunto l'ultimo piano della torre, Philippe riesce appena in tempo a fuggire con l'ascensore, ma il leader dei Saints si aggrappa al lampadario e si precipita giù per la torre. Philippe esce dall'ascensore e subito dopo viene schiacciato dal lampadario. Dopo la morte di Loren, i Saints ritornano a Stillwater per il funerale di Johnny Gat: durante la loro assenza, Killbane e Matt Miller discutono della morte di Loren, e Killbane si auto-elegge nuovo capo dei Syndicate.

Al loro ritorno a Steelport, i Saints subiscono l'assalto da parte di Killbane e dei Luchadores. I Saints escono illesi dall'agguato e iniziano a reclutare nuove persone: Zimos, ex-uomo fidato di Loren ora rinchiuso in uno strip club sadomaso. Angel De La Muerte, ex-amico di Killbane, in attesa della sua vendetta. Kinzie Kensington, ex-agente dell'FBI, esperta di computer, rinchiusa su una barca sorvegliata dai Deckers. Il leader dei Saints viene contattato da Viola De Wynters, che vuole unirsi ai Saints e lasciare Killbane. Durante l'incontro con Viola, gli STAG fanno la loro apparizione: per il protagonista, Oleg e Viola è una lunga fuga, ma alla fine riescono a fuggire. Kinzie trova e fa rubare ai Saints un computer potentissimo e successivamente una sedia in grado di proiettare una persona in una rete virtuale. Il protagonista entra nella rete dei Deckers e arriva al cospetto di Matt Miller che si arrende e lascia la città per sempre.

Killbane sfida il protagonista al MunderBrawl XXIII. Alla fine possiamo scegliere se smascherarlo e tenerci la sua maschera oppure risparmiarlo e prendere i suoi guantoni da wrestling. In ogni modo, Killbane ha la reputazione rovinata e vuole lasciare Steelport. Pierce chiama il leader dei Saints, dicendoci che sia gli STAG che i Luchadores li stanno attaccando e insieme a Pierce e Oleg, bisogna sconfiggerli. Alla fine bisogna scegliere se salvare Shaundi, Viola, e il sindaco Reynolds da Kia, la seconda in comando degli STAG, o uccidere Killbane.

• PRODOTTO USATO
• VERSIONE ITALIANA
• SOTTOTITOLI: INGLESE, ITALIANO, FRANCESE, TEDESCO, SPAGNOLO
• PARLATO: INGLESE
• SPEDIZIONE: TRAMITE CORRIERE ESPRESSO  IN 24/48 ORE
• OGNI GIOCO è NELLA SUA CONFEZIONE ORIGINALE