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Il gioco inizia con una sequenza che funge da tutorial, dove Spidey dovrà aiutare le persone per le strade di New York City che gli chiedono aiuto. Successivamente tornerà a casa di zia May, dove lo aspetta una festa a sorpresa organizzata dai suoi amici Mary Jane Watson e Harry Osborn.

Nel capitolo successivo Peter dovrà consegnare delle pizze per conto di Mr. Azeeze in una sequenza a tempo, facendo però attenzione a non volteggiare troppo, cosa che rovinerebbe il cibo. Compiuta la missione, Spidey si renderà conto di essere in ritardo per l'appuntamento preso con Mary Jane il giorno del suo compleanno. La ragazza è infatti arrabbiata con lui, ma Spidey è costretto a liquidarla velocemente perché ha visto con la coda dell'occhio dei criminali entrare in un museo. Sconfitti i criminali, l'attenzione di Spidey viene rapita da una misteriosa donna vestita di nero, la quale, dopo averlo provocato, fugge dalla zona, facendo intuire all'Arrampicamuri che si tratta di una ladra.

Mentre è impegnato a scattare le foto della città dall'Empire State Building, l'Uomo Ragno si accorge che Rhino è a piede libero in città. Sconfitto Rhino, Peter viene liquidato da J. Jonah Jameson che rifiuta le foto della città volendo piuttosto le foto dell'Uomo Ragno. Il giornalista inoltre si compiace nel leggere di un certo Quentin Beck, il quale ha pubblicamente sfidato l'Uomo Ragno per dimostrare la falsità dei suoi superpoteri. Spidey va quindi a scattare le foto per il Bugle quando sente l'allarme di una gioielleria suonare. Si reca sul posto e scopre che è opera della ladra vestita di nero, la quale finalmente viene raggiunta e si presenta come la Gatta Nera. L'Uomo Ragno accetta anche la sfida di Beck battendolo in tutte le prove che questi gli propone e umiliandolo pubblicamente. Peter si reca poi alla dimostrazione tenuta dal dottor Otto Octavius sulla fusione ma questa finisce in disastro quando il "Sole artificiale" fuoriesce dal campo di contenimento. Spidey spegne l'arnese e riesce a salvare il dottore, al quale restano attaccati alla schiena i bracci intelligenti usati per entrare in contatto col sole, ma Rosey, la donna amata da Octavius, muore nell'incidente, e Octavius stesso viene preso dall'odio per Spider-Man in quanto lo ha creduto responsabile di tutto.

Intanto, dei giornalisti restano bloccati in un teatro assalito da un alieno che si presenta come Mysterio, il quale annuncia di essere intenzionato a conquistare il mondo. Salvati i reporter, l'Uomo Ragno affronta un incredibile numero di UFO, che puntano la Statua della libertà, ora dalle fattezze di Mysterio, che tiene prigionieri altri giornalisti alle estremità della corona. Salvati anche questi giornalisti, l'Uomo Ragno colpisce il nemico che si trova esattamente sul capo della statua, facendo svanire l'ologramma che la avvolgeva e restituendole le sue fattezze originali. Lo stesso Mysterio era solo un ologramma che invita Spidey nella "casa dei divertimenti mortali", una specie di circo degli orrori da cui sarà difficile uscirne vivi. Dissolta l'ennesima illusione, Mysterio si ritroverà senza un buon piano e si vedrà costretto a fuggire.

Intanto il dottor Octavius, divenuto ormai il terribile Dottor Octopus, si è risvegliato dal coma e aggredisce Connors, per poi rapinare una banca. Spidey lo raggiunge e riesce a metterlo in fuga, senza però catturarlo. Intanto Mysterio sta tentando di rapinare un negozio, ma viene raggiunto dall'Arrampicamuri che lo sconfigge con un solo colpo, e dopo avergli tolto il casco scopre che si tratta di Quentin Beck, che viene arrestato.

La Gatta Nera informa poi l'Uomo Ragno che Shocker, approfittando dei giochi di Beck, è riuscito ad evadere di prigione. L'Arrampicamuri, aiutato dalla stessa Gatta Nera, lo raggiunge a Brooklin per sconfiggerlo e risbatterlo al fresco, ma in seguito capisce di essere attratto dalla Gatta, cosa che mette alla rinfusa i suoi sentimenti. La Gatta raggiunge ancora Peter e rivela che i criminali di New York City hanno importato degli esoscheletri giganti dotati di mitra e missili. Dopo una dura lotta, i due eroi riescono a sconfiggere gli avversari. La Gatta prova a baciare l'Arrampicamuri, ma questi si rende conto di essere ancora innamorato di Mary Jane, e rifiuta le avanches della ladra.

Mary Jane viene però rapita da Octopus, che fa così uscire l'Uomo Ragno allo scoperto. Octopus deraglia un treno, e l'Uomo Ragno con molta difficoltà riesce a fermarlo, per poi svenire ed essere preso dal Dottor Octopus che lo porta a casa di Harry, che gli consegna il tritio. Rimasto solo, Harry toglie la maschera all'Arrampicamuri, e cade in preda allo sconforto quando si rende conto che si tratta di Peter. Quest'ultimo lo convince a rivelargli la posizione del nascondiglio dello scienziato. Raggiunge quindi Octopus, che tiene in ostaggio Mary Jane per attirarlo, e lo sconfigge dopo una dura lotta. Rinsavito, Octavius decide di sacrificarsi per distruggere il sole artificiale, la sua stessa creazione, permettendo anche a Peter e Mary Jane di salvarsi. Il giorno dopo, Peter riceve una visita a sorpresa da Mary Jane, che è sfuggita al matrimonio con il figlio di J. Jonah Jameson per confessargli i suoi sentimenti. Questo riempie Spider-Man di confidenza, e questi si prepara a salvare la città per l'ennesima volta.

• PRODOTTO USATO
• VERSIONE ITALIANA
• SOTTOTITOLI: INGLESE, ITALIANO, FRANCESE, TEDESCO, SPAGNOLO
• PARLATO: COMPLETAMENTE IN ITALIANO
• SPEDIZIONE: TRAMITE CORRIERE ESPRESSO  IN 24/48 ORE
• OGNI GIOCO è NELLA SUA CONFEZIONE ORGINALE