Tre anni dopo gli avvenimenti di Uncharted 3: L'inganno di Drake, Nathan Drake sembra essersi lasciato alle spalle la vita del cercatore di tesori. Tuttavia il destino non tarda a presentargli una nuova avventura a cui non può sottrarsi, quando il fratello, Sam, in pericolo di vita, ricompare alla ricerca di aiuto.  

Sam e Drake, alla ricerca del tesoro del capitano Henry Avery, andato perduto da tempo, partono alla volta di Libertalia, utopia pirata nascosta nelle foreste del Madagascar. Uncharted 4: Fine di un ladro porta i giocatori in un viaggio attorno al globo, per isole ricoperte dalla giungla, città remote e cime innevate alla ricerca del tesoro di Avery.